更安全的乳腺癌用药

法乐通的有效成分为枸橼酸托瑞米芬，是一种结构与他莫昔芬非常类似的选择性雌激素受体调节剂(SERM)，从1995年应用到临床，原则上用于进展期激素敏感性乳腺癌。体外和临床前研究结果显示法乐通（枸橼酸托瑞米芬）有更好的安全性。

长期服用他莫昔芬的安全性已越来越受到关注，最为广泛认识的严重不良事件是继发性子宫内膜癌发病增加。其他严重不良事件包括肺栓塞、深静脉血栓和脑卒中，较为少见的肝脏毒性、结肠直肠癌发病增加及视觉问题也有报道。枸橼酸托瑞米芬已在临床应用了8年，相对于其他雌激素受体调节剂（SERMs）有明显的安全性优势。此文在充足资料的基础上，综述枸橼酸托瑞米芬相对他莫昔芬的严重不良事件。

子宫内膜癌

他莫昔芬与子宫内膜癌风险增加有关，在前瞻性安慰剂对照实验中，他莫昔芬组相对发病风险增加2～7.5倍。在日本一个回顾性队列研究中，他莫昔芬治疗患者与非他莫昔芬治疗患者继发子宫内膜癌发病率之比为2.7。枸橼酸托瑞米芬子宫内膜癌风险至少与他莫昔芬相似或更低，这一结论是由辅助治疗和进展期乳腺癌治疗的对照研究共同得出的。在一项绝经后进展期乳腺癌妇女(之前未行化疗和激素治疗；n=217)的Ⅲ期对照实验中，他莫昔芬所有不良事件的发生率都比枸橼酸托瑞米芬高，并且他莫昔芬组出现两例子宫内膜癌而枸橼酸托瑞米芬组则没有出现。

支持枸橼酸托瑞米芬与子宫内膜癌低风险相关这一结论的是，300000多例患者在数年枸橼酸托瑞米芬的治疗中(中位随访时问大约5年)，只有21例患有子宫内膜癌。在枸橼酸托瑞米芬实验中(大约9000例患者治疗数年)，子宫内膜癌年发生率是0.1％ ，提示随着枸橼酸托瑞米芬治疗时间延长，并不增加子宫内膜癌发生率。在所有枸橼酸托瑞米芬治疗的患者中，报道的子宫内膜癌累积发生率仍然很低，只有0.007％ ，并且这个数据自1998年随访以来并未增加。

血栓和脑血管并发症

最近，一个将1270名绝经后妇女随机接受枸橼酸托瑞米芬(40或60 mg)和1 239名绝经后妇女随机接受他莫昔芬(20 mg)治疗3～5年进行对比的回顾性分析，评估了脑血管并发症(缺血性脑卒中和TIA)和血栓事件(肺栓塞和深静脉血栓)的发生率。枸橼酸托瑞米芬治疗的患者缺血性脑卒中的总体发生率明显低于他莫昔芬治疗者(P<0.01)；TIA的发生率没有区别。枸橼酸托瑞米芬治疗的患者血栓事件的总体发生率也明显较低(P<0.05)，而至于两组间肺栓塞和深静脉血栓的差异较小，无统计学意义，但这种差异是明显的。这些结果提示枸橼酸托瑞米芬有明显的安全优势，对于脑卒中和其他血栓并发症患病风险增高的乳腺癌患者(例如，高血压、高胆固醇血症、吸烟、不做体育锻炼、肥胖和颈动脉狭窄)来说这种优势更肯定。

心血管和血脂影响

SERM抗雌激素药被发现在肝脏有雌激素协同作用；因此，对脂质代谢的作用也类似于雌二醇。枸橼酸托瑞米芬和他莫昔芬治疗对血脂有益。两种抗雌激素药都会减少血清总胆固醇和LDL胆固醇，并且会明显减少载脂蛋白B的水平。在3个研究中，枸橼酸托瑞米芬将血清HDLs水平增至14％ ，而他莫昔芬将其减少5％ 。在一个绝经后原发性乳腺癌患者治疗1年的研究中发现，辅助枸橼酸托瑞米芬和他莫昔芬治疗对总胆固醇的有益作用统计学意义相同。相反，枸橼酸托瑞米芬治疗的患者HDL胆固醇和甘油三酯都在统计学意义上都有明显的改善，对于他莫昔芬治疗的患者这些变化明显不佳。

在最近的两个研究中，用计算机断层扫描研究了脂肪肝在抗雌激素治疗期间的流行状况。在长期他莫昔芬治疗的患者中脂肪肝(非酒精性脂肪肝炎，NASH)发生率是30％ ～43％ ，相比之下用法乐通（枸橼酸托瑞米芬）治疗3～5年的患者中脂肪肝发生率是7.7％ 。并且，枸橼酸托瑞米芬引起的脂肪肝没有他莫昔芬引起的脂肪肝严重，也检测不到肝酶的异常。因为他莫昔芬引起的NASH可能会进展为肝硬化，而枸橼酸托瑞米芬很少引起这种副作用，有一定的安全优势。总之，法乐通（枸橼酸托瑞米芬）是一个相对对来说更安全的乳腺癌治疗药物，与标准的抗雌激素治疗相比具有潜在的安全优势。

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